Часть I: К остеопротекторным, остеоконструкторным биоматериалам, или рассуждения о "золотых стандартах"

Акулович А. В.: Читали ли вы в последних номерах нашей газеты статью госпожи Елизаветы Гельфанд? Она рассматривала, в частности, вопросы применения биоматериалов для остеозамещения. Что скажете? 
    Лысенок Л. Н.: Сказать? Тут петь надо: "Когда мы были молодыми, когда мы были молодыми…" Но дело в том, что пока молодежь немилосердно таскает за хвост престарелых львов во рву Ла-Рошели или дерется на дуэли в саду Пастеровского института, у монастыря сестер-хламидий, кому-то надо радеть об общей пользе и особливо думать "об утверждении науки в отечестве". 
    Госпожа Елизавета Гельфанд, право, зря опасается, что ее критические сентенции вызовут неприятие у ученых ввиду явной прозападной ориентации. Ксенофобов-биоматериаловедов даже я не видела, равно как и наук - американских, коми-пермятских, еврейских, французских и т. д. Наука вообще в XX веке давно не знает национально-государственных границ, чай, уж давно живем в эпоху глобализации информации, экономики, экологии… Но речь не об этом. 
    Нам бы для конструктивного решения спорных вопросов надо выбрать и место соответствующее. Удивительное впечатление у меня осталось от одного конгресса по биокоррозии. Его устроители проводили заседания в оранжерее Ботанического сада. Кстати, тут, недалеко от Вашей редакции (Петроградская сторона, Санкт-Петербург - прим.ред.). Стулья для участников стояли прямо рядом с кадками с апельсиновыми деревьями. А запах… Влажной земли, травы, деревьев! Вы видели апельсиновое дерево? Вот природный шедевр гармонии зрелости и цветущей юности: на дереве тут и ветка цветет, и апельсины зелено-золотые, живые. И никаких "золотых стандартов", никакого сведения к типовым образцам, промышленной унификации и рационализации производственного процесса, хотя кадки, наверно, вписываются в размер "садовых стандартов". Но кадки-то не живые. Природа равнодушна к требованиям стандартов! 
    Госпожа Гельфанд с сарказмом процитировала фразы из статей о "золотом стандарте" замещения костной ткани. Но кто говорит о "золотых стандартах"? Ведь не только господин Густман из Дортмунда* , ангажированный фирмой "Куросан", но и господин Александр Островский - консультант Чикагского стоматологического центра, которому расточает благодарности наш критик! Господин А. Островский регулярно публикует свои переводы рекламных материалов западных фирм, производителей остеозамещающих материалов, в различных стоматологических изданиях. И комизм ситуации состоит в том, что те же самые упреки критика надо обратить в адрес господина А.Островского. Он, как и госпожа Гельфанд, не читали работ отечественного ученого Г. П. Лаврищевой, которая еще в 1981 году в работе "Репарация и кровообращение кости" указывала, что "...повышенная хирургическая активность при недостаточных знаниях физиологии костной ткани вносит нарушения основных условий ее существования", и далее "...успешное решение нормализации формы и структуры кости возможно только для того специалиста, кто хорошо представляет себе особенности природы репаративного процесса кости в каждом конкретном случае и создает оптимальные условия для органотипической репарации". В работах 90-х годов Г.П.Лаврищевой и ее сотрудников экспериментально показано, что характер репаративных процессов при замещении дефектов костной ткани однотипен при использовании различных аутотрансплантатов костной ткани при пластических операциях, т. е. без пересадки трансплантата с питательной ножкой-сосудом. При этом использование трансплантатов с продольными разрезами, фрагментированных - существенно снижает сроки резорбции трансплантата и замещения его костной тканью новообразованной. Резорбция же массивных трансплантатов занимает несколько лет и не является эффективным приемом замещения. Эмпирически давно выяснили, что репаративная регенерация костной ткани, восстановление костных структур возможно при использовании остеопластических материалов различной природы, но при условии необходимом и достаточном, если имплантаты из этих биоматериалов, обладают остеокондуктивными и остеопротекторными свойствами. К сожалению, недостаточная теоретическая разработанность проблемы, противоречивость представлений медиков относительно содержательной части определения этих свойств биоматериалов и приводят к малопродуктивным дискуссиям "о стандартах" остеозамещения. 
    Трудности забора аутотрансплантатов, невозможность получить объем трансплантата, необходимого для данного случая, последствия этих калечащих операций подвигали травматологов и ортопедов (не только стоматологов) на поиски альтернативных решений. Полезно проанализировать результаты давней дискуссии, касающейся механизмов действия костного матрикса-ДКТ. Его применение основывалось на априорном утверждении, что в процессе изготовления (при многократном перенесении в сосуды с IH HCI и вымачивании фрагмента трупной кости при 370С) ДКТ сохраняет биоактивные комплексы - полипептиды, индуцирующие, возбуждающие остеогенез. Долго считалось, что скорость "вбрасывания" факторов остеообразования ("дирижеров" остеобластного строительства) будет идеально соответствовать развитию остеогенетического процесса в зоне репарации, т. е. в зоне замещения дефекта - ДКТ. Но на деле, наличие этих остеоиндуктивных свойств у ДКТ оказалось само по себе проблематичным, т. к. зависело от характеристик заготовленной трупной кости, а уж потом от условий ее обработки. Недостаточную эффективность применения ДКТ предлагали опять-таки на эмпирических основах - восполнять назначением гормон-замещающей терапии и т. д. Господин А. Островский не далее как год назад рассказывал в одной из публикаций о трудностях получения ДКТ с доказанной остеоиндуктивной активностью. На разработку получения биоматериала с фирменным названием "Аллогро" исследователи швейцарского банка тканей "Аллосорсо" затратили почти десятилетие, чтобы разработать и внедрить серию клеточных тестов для отбора и паспортизации трупной кости человека. Надо исключить возможность заражения СПИДом реципиента, ведь условия получения ДКТ не обеспечивают инактивации вирусов. Надо бы еще было сказать об организационных трудностях швейцарского банка тканей - ведь у них трупы бомжей в канавах и на помойках не валяются, а для того чтобы взять костную ткань после смерти почтеннейшего гражданина какого-то кантона надо получить его собственное на то разрешение или разрешение его родственников! Да и серию скриниг-тестов по годности кости или предтрупа провести вовремя! Усложнение и удорожание технологии, обязательное тестирование активности каждой партии полученного продукта (!) незамедлительно сказалось на цене сертифицированного ДКТ! К сожалению, прайс-листы рекламируемых продуктов господин А.Островский не приводит. А жаль! Для отечественных пациентов эти материалы вообще не доступны, ведь для отечественных хирургов ДКТ как материал был интересен именно потому, что о его стоимости не приходилось говорить. Его получали сами, в лабораториях при институтах травматологии и ортопедии. А сейчас главное затруднение в том и состоит, что надо получать разрешительные документы, эти самые, оформленные в соответствии со стандартами, требованиями ГОСТов. Вот здесь и появляются во всей реальности "золотые стандарты" остеозамещения! Появляются в отечественной практике. А ведь российские клиницисты - травматологи и ортопеды давно продвигали на роль остеоиндуктивного материала - эффективного, доступного и опять же недорогого - эмбриональную костную ткань - брефокость! Ей приписывали опять же гипотетически "приспособленность к кислородной недостаточности, анаэробному типу дыхания, обеспечивающему выживание остеоиндуктивных факторов до начала васкуляризации со стороны костного ложа". Справедливости ради, надо сказать, что и препараты брефокости не преодолели барьеров "золотых стандартов" в МЗ РФ. 
    С достаточной обоснованностью и инактивный ДКТ и ДПКТ (депротеинизированный костный матрикс, полученный термической обработкой по специальному режиму как донорской, трупной, но чаще - животной кости, различных участков - кортекса и спонгиозы - сохраняющий минеральный каркас этих участков) относят к ОСТЕОКОНДУКТИВНЫМ, ОСТЕОКОНДУКТОРНЫМ (остеопроводящим) материалам. Тем самым обозначая в этом определении важнейшее свойство остеопластического материала - выступать при репаративной регенерации трехмерной строительной матрицей, обеспечивающей оптимальные условия для дифференцировки клеток-предшественников, стволовых клеток в остеобластном направлении, плотности клеточных контактов, нормальном развитии кооперативных взаимодействий (в том числе и механоцитарных), поддержании оптимального состава околоклеточной среды и ангиогенеза. Не стоит забывать о важнейшем участии васкуляризации в репаративном остеогенезе. 
    Оптимальными ОСТЕОКОНДУКТОРАМИ выступают материалы, имитирующие сотово-ячеистую архитектуру спонгиозы с обычной для нее пористостью. Менее выражены остеокондукторные свойства у кортексных структур с параллельными каналами длиной 200-250 мкм, соединенными отрезками длиной 170-180 мкм и диаметром пор 120 мкм. 
    Остеокондукторы природного происхождения (ДКТ и ДПКТ) различаются по времени существования своего функционального каркаса, т. е. по скорости его деградации в циклах ремоделирования, физиологической регенерации уже новообразованной костной ткани. Белковый матрикс и минеральный каркас, соответственно, имеют различную скорость клеточноопосредованного остеокластного разрушения, таким образом, различную остеопротекторную способность. Собственно само временное замещение имплантатом утраченного объема костной ткани (лат. protecto - прикрытие, защита) направлено на реституционное восстановление костной структуры, а не на создание соединительнотканного или хондроидного морфозамещающего блока. Процесс деградации остеопротектора (защитника, обеспечившего оптимальные условия организации ткани, но не захватчика утраченного костью пространства) в идеале должен быть синхронизирован с прохождением основных этапов остеогенеза и не должен завершаться ранее стадии ремоделирования новообразованной кости. Увы, в каждом конкретном случае (наличие или отсутствие интеркуррентных заболеваний, возрастных склеротических изменений, гормональных отклонений и т. д.) обосновать это время функционирования каркаса протектора трудно. Особенно неприятны ситуации остеокластических резорбций при остеопорозах: здесь резорбция аутотрансплантата завершается раньше, чем развернется остеобластное строительство, и тогда… 
    Поэтому-то и актуализировались попытки создания синтетических остеопластических материалов, обладающих остеокондуктивными и остеопротекторными свойствами на основе различных, в том числе и устойчивых к кластным атакам веществ. Примером может служить известная HTR - на основе производных ПММА и соединений кальция или керамики на основе Ca10(PO4)6(OH)2, или BаCa3(PO4)2 с различным соотношением этих составляющих, регулирующих скорость деградации как за счет физико-химического растворения, так и клеточноопосредованных разрушений. В качестве альтернативных остеопластических материалов синтетические материалы рассматривались достаточно долго. Но в конце 80-х годов неожиданно найдены были бифазные остеокристаллические материалы. На поверхности этих стеклокристаллических материалов, синтезированных, как правило, в силикофосфатных стеклообразных системах с модификаторами - оксидами щелочных или щелочноземельных металлов и содержащих в результате направленной кристаллизации микрокристаллы - синтетические аналоги биоминералов костной ткани не затруднены процессы адгезии распластывания, дифференцировки преостеобластов, равно как и деятельность самих клеток-строителей, а также без затруднений проходит процесс разрушения кислотонестойкого каркаса. Продукты деградации - ионы кремния, магния, фосфора, кальция, цинка и другие остеотрофные вещества необычайно положительно влияют на процессы строительства новой костной ткани. Клиницисты отмечают возросшие параметры структуры и плотности новообразованной кости, заместившей имплантат. Поэтому для решения практических задач эффективного остеозамещения в современных разделах восстановительной, реконструкционной хирургии, челюстно-лицевой хирургии, имплантологии, пародонтологии как в России, так и в любой другой стране, большое значение придается выбору остеопластического материала с требуемым комплексом остеоиндуктивных, кондуктивных, протекторных свойств. Приветствовать или порицать применение какого-либо одного из материалов не имеет смысла, хотя бы потому, что решение задач остеозамещения у каждого пациента индивидуализировано и по показаниям, и по экономическим возможностям. Разрабатываемые медицинские технологии тем и хороши, что существенно расширяют возможности сочетаний различных свойств. Допустим, керамика, спеченная из b-ТКФ, не обладает остеоиндуктивными свойствами, ей придают их, пропитывая имплантат препаратами плазмы, содержащими полипептидные факторы роста. Но если необходимо или есть к тому возможность, на имплантате можно культивировать стволовые клетки костного мозга пациента, добиваясь в культуре их дифференцировки в остеобластном направлении и имплантировать изделие, имеющее уже "действующие" клетки-строители: добиться более ускоренного процесса остеоинтеграции имплантата, что особенно важно, если имплантат нагружаемый. Модифицировать свойства имплантатов можно, используя сочетание гранулированных фракций остеозамещающих материалов с биополимерами разной природы, белковыми продуктами, лекарственными средствами, за счет которых, наряду с указанными выше свойствами, имплантат приобретает антисептические свойства. Само по себе имплантирование материала в дефект, где представлен широкий спектр микроорганизмов как грамотрицательных, так и положительных и т. д., действительно проблематично. Антибиотикотерапия зачастую действительно малоэффективна. Но вот разработал же аспирант СПбГМУ им. акад.И.П.Павлова - Тараненко М. Ю. изящную технологию придания антимикробных свойств имплантатам пористым гранулированным из биоситалла, за счет импрегнирования поверхности серебросодержащим препаратом - повиарголом, производимым на основе поливинилпирролидона. В зависимости от применяемых приемов импрегнирования, ионы серебра могут в течение 48 суток подавлять (и успешно!) микрофлору в дефекте и не препятствовать строительству новой кости в зоне имплантации. 
    Конечно, на пути биоматериаловедов и медиков много препятствий, много ошибок. Но интеллектуалы и их стойкие соратники должны помнить, что не ошибается тот, кто ничего не делает. Даром что на родине апельсинов говорят: "Один добытый опыт стоит семи правил мудрости". Ничто так не учит, как зрелище разворачивающейся жизни. Посмотрите на забытое садовником дерево: его корни, разорвав кадку, нашли себе питательные вещества в земле. Вот нам надо всегда помнить о мощи жизненных систем и изучать их гармонию, гармонию единственно "золотого стандарта" жизни.